Introducción

La diabetes es una enfermedad caracterizada por una hiperglucemia sostenida debida a falta de secreción de insulina por las células beta pancreáticas (diabetes tipo 1) o a una acción deficiente de la misma (diabetes tipo 2). En función del tipo de diabetes y del tratamiento administrado, puede ser muy útil obtener información acerca de los niveles de glucosa en el organismo. La forma clásica de obtener esa información ha sido la medición de glucemia con glucómetros en sangre capilar obtenida mediante punción digital varias veces al día. En las últimas décadas, hemos asistido a la aparición y perfeccionamiento de sistemas de monitorización continua de glucosa (MCG), que miden la glucosa en tejido intersticial y proporcionan información continua del valor de esta, reduciendo o incluso evitando la necesidad de realizar punciones digitales. La mayoría de los sistemas de MCG disponibles en el momento actual se basan en la inserción transcutánea mediante un aplicador de un sensor de glucosa. Este sensor se coloca habitualmente en abdomen o brazo, se fija mediante un adhesivo y contiene la enzima necesaria para medir la glucosa cada 1-5 minutos durante 7-14 días. Pasado este tiempo, se debe retirar el sensor y colocar uno nuevo.

Estos dispositivos han marcado un punto de inflexión en el manejo de la enfermedad y en la calidad de vida de las personas con diabetes, no solo por la drástica reducción en el número de punciones digitales, sino también por la magnitud de información que proporcionan (entre 288 y 1440 mediciones al día), que permite unos ajustes en el tratamiento mucho más adecuados. No obstante, es necesario que la medición de glucosa que proporcionan sea fiable, puesto que de ella van a depender las decisiones terapéuticas. El objetivo de este artículo es valorar cómo se establece la fiabilidad de estos sistemas y cuáles son las limitaciones regulatorias actuales.

Valoración de la calidad del dato

Para poder tomar decisiones en función del dato de glucosa obtenido por MCG, es fundamental que este se mida de forma fiable. A la hora de establecer la fiabilidad de la medida, se suele comparar la medición de glucosa intersticial por el sistema de MCG con la medición de glucosa en plasma mediante un método de referencia denominado “patrón oro”, habitualmente un analizador Yellow Springs Instruments (YSI). En algunas ocasiones, se compara con la medición de glucosa en sangre capilar mediante un glucómetro, pero esto resulta menos valorable dado que el propio glucómetro presenta una fiabilidad menor que la glucosa plasmática medida por YSI.

Se entiende por exactitud la desviación entre la glucosa medida por el sistema de MCG y la glucosa en plasma medida por YSI, de manera que un sistema exacto proporcionará una medida de glucosa intersticial muy similar al valor obtenido en sangre, mientras que con un sistema inexacto habrá mayor diferencia entre los dos valores. La exactitud se suele valorar mediante la denominada MARD (Mean Absolute Relative Difference), que es la media de todas las desviaciones obtenidas entre glucosa intersticial y glucemia en sangre y se expresa en forma de porcentaje. Cuanto menor sea dicho porcentaje, más exacto será el sistema. Para valores de glucosa inferiores a 80 mg/dL, se suele expresar esa diferencia de forma absoluta y no en porcentaje (MAD: Mean Absolute Difference). La MARD o MAD no solo se deben determinar de forma global, sino también en los distintos rangos de medida: en valores centrales (normoglucemia) y en cada uno de los extremos (hipoglucemia e hiperglucemia), puesto que es frecuente que en dichos extremos (especialmente en hipoglucemia), el sistema sea mucho más inexacto. También debe valorarse la MARD a lo largo de la vida útil del sensor, pues es frecuente que durante el primer día el sistema sea mucho menos exacto debido el consumo de glucosa en la zona de la inserción, y también que los últimos días de vida útil del sensor también baje la exactitud. Las agencias reguladoras recomiendan que la MARD global sea inferior al 10% para permitir el uso no-adyuvante de un sistema de MCG (es decir, que se pueda utilizar el dato obtenido por MCG para tomar decisiones clínicas sin necesidad de comprobación con sangre capilar).

La MARD es el parámetro más conocido por los clínicos, pero tiene limitaciones importantes. Una de ellas es que es un parámetro de exactitud (cuánto se acerca el valor al obtenido por el patrón oro), pero no valora la precisión de los sistemas, que es la similitud entre los resultados obtenidos mediante distintos sensores. Así, se puede dar el caso de que un sistema de MCG sea muy exacto (MARD muy baja), pero poco preciso, puesto que los valores obtenidos mediante distintos sensores están alejados entre sí. También puede darse el caso, con más frecuencia, que un sistema sea muy preciso, pero poco exacto (resultados todos similares entre sí, pero alejados del valor real), lo que nos conduce a un sesgo al alza o a la baja en el valor obtenido. De forma resumida, se podría decir que la exactitud refleja cuánto un sistema se acerca al valor real de glucosa, mientras que la precisión muestra la “coherencia” de los valores obtenidos mediante distintos sensores (reproducibilidad). Otra limitación de la MARD es que se trata de un concepto de difícil traducción a la práctica clínica.

Existen, más allá de la MARD, otras formas de valorar la calidad del dato. Una de ellas es el porcentaje 20/20 (%20/20) o 15/15 (%15/15), que refleja qué porcentaje de los valores obtenidos se aleja menos del 20% (o del 15%) del valor medido en plasma. No obstante, el parámetro de valoración de exactitud y precisión más completo sea probablemente el “Consensus Error Grid” (CEG), una herramienta diseñada para evaluar el impacto clínico de las inexactitudes obtenidas en las medidas de glucosa. Asigna un determinado nivel de riesgo a cada diferencia encontrada entre el valor de glucosa medido por el dispositivo y el valor de referencia medido por el patrón oro, existiendo 5 niveles de riesgo: A (ausencia de efecto en la acción clínica), B (acción clínica distinta, pero ausencia de efecto en el resultado final), C (acción clínica alterada y probable afectación del resultado final), D (riesgo médico significativo) y E (tratamiento erróneo con potenciales consecuencias serias). El objetivo es que un dispositivo de MCG obtenga la mayor cantidad de datos en las zonas A y A+B y la menor cantidad de datos en las zonas C, D y, sobre todo, E.

Estandarización de los parámetros de calidad

Todos estos parámetros están encaminados a poder evaluar de forma objetiva la validez del dato de glucosa medido por un sistema de MCG, para que tanto el clínico como la persona con diabetes puedan interpretar los valores obtenidos, y también para poder establecer comparaciones entre distintos sistemas de MCG. No obstante, para ello, los estudios a partir de los cuales se extraen los parámetros de calidad deberían ser similares en aquellas variables que pueden influir en la calidad del dato. Hay muchos factores ajenos a la tecnología propiamente dicha que pueden influir en la precisión y la exactitud de los sistemas de MCG. La variabilidad glucémica es el más importante: cuánto más variable es la glucemia, menor exactitud tendrá un mismo sistema, porque las mediciones suelen ser menos exactas en los valores extremos de glucosa (sobre todo en hipoglucemia), y también porque aumenta el tiempo de retardo, que es el tiempo que tarda la glucosa intersticial en equilibrarse con la glucemia plasmática. Así, si un estudio incluye a población con menor variabilidad glucémica (como sujetos sin diabetes o sujetos con diabetes tipo 2), los parámetros de calidad pueden ser mejores que si se incluye población con alta variabilidad glucémica (sujetos con diabetes tipo 1). De la misma manera, si el estudio controla la actividad y la ingesta de los sujetos (como estudios en ayunas o con sujetos hospitalizados), los resultados aparentarán ser mejores, puesto que la ingesta y el ejercicio se asocian a cambios bruscos de glucosa, con mayor variabilidad glucémica y mayor tiempo de retardo, y por tanto mayor diferencia entre el valor medido en intersticio y el valor en sangre. Por ello, la situación ideal sería que las sociedades científicas y las agencias reguladoras establecieran unas normas ISO similares a las que existen con los glucómetros (ISO: 15197:2013) o con la hemoglobina glicosilada (HbA1c). Se ha creado un grupo de trabajo internacional con este objetivo, cuyas conclusiones se esperan para 2024. Hasta entonces, se debe ser muy prudente a la hora de interpretar y comparar parámetros de calidad de distintos dispositivos, y se deberían analizar minuciosamente los estudios realizados para obtener estos parámetros (estudios que no siempre están publicados y donde no siempre se detalla el procedimiento empleado). Como en cualquier estudio científico, también se debe tener en cuenta el número de sujetos incluidos y de centros participantes.

En este sentido, la Food and Drugs Administration (FDA) creó en 2018 un subgrupo de dispositivos que denomina MCG integrados (iCGM) para los que exige, entre otras cosas, una fiabilidad mayor para cada uno de los distintos rangos de glucosa, a cambio de permitirles una aprobación más rápida. Por otra parte, la FDA tampoco permite que todos los dispositivos de MCG aprobados puedan ser utilizados para la liberación automática de insulina mediante sistemas de páncreas artificial o asa cerrada. La Agencia Europea del Medicamento (EMA) no presenta estas exigencias en el momento actual. Esta diferente regulación conlleva que, en estos momentos, se estén aprobando más dispositivos de MCG en Europa (marcado CE) que en Estados Unidos.

Conclusión

Los sistemas de MCG constituyen una herramienta que ha cambiado el abordaje de la diabetes. Esta tecnología presenta en estos momentos un desarrollo exponencial y se basa en la obtención mediante un sensor colocado en líquido intersticial de un dato de glucosa fiable y comparable al simultáneo en plasma. Las principales formas de valorar la calidad de un sistema son la MARD y el CEG, pero están limitadas por la falta de estandarización en su obtención y por ello se debe ser muy cauteloso a la hora de establecer comparaciones entre los distintos dispositivos. Sería deseable que se establecieran normas ISO de estandarización que facilitaran a los clínicos la interpretación de la información proporcionada por cada dispositivo.

Bibliografía recomendada:

  1. Parkes JL, Slatin SL, Pardo S, Ginsberg BH. A new consensus error grid to evaluate the clinical significance of innacuracies in the measurement of blood glucose. Diabetes Care 2000; 23: 1143-8
  2. Freckmann G, Pleus S, Grady M, Setford S, Levy B. J Diabetes Sci Technol 2019;13:575-83.
  3. Heinemann L, Stuhr A, Brown A, Freckmann G, Breton MD, Russell S. Self-measurement of blood glucose and continuous glucose monitoring – is there only one future? Eur Endocrinol 2018; 14: 24-9.
  4. https://www.ifcc.org/ifcc-scientific-division/sd-working-groups/wg-cgm
  5. https://www.diabettech.com/cgm/lies-damned-lies-and-statistics-the-art-of-the-cgm-accuracy-study/
  6. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm602870.htm

 

 

Eva Solá Izquierdo