La resistencia a los antibióticos (RAM) es una amenaza global con consecuencias potencialmente devastadoras para los pacientes infectados por patógenos resistentes, con un alto coste directo e indirecto para la sociedad. En el futuro, la falta de antibióticos eficaces podría convertir las intervenciones médicas rutinarias en algo extremadamente peligroso, convertir los procedimientos más complejos en algo imposible y reducir nuestra capacidad para responder a los brotes de enfermedades infecciosas emergentes. Por estos motivos, la RAM está considerada como una prioridad a nivel mundial por parte de las organizaciones sanitarias y los gobiernos.

Se estima que los efectos perjudiciales causados por los patógenos resistentes ya son responsables de unas 700.000 muertes al año en el mundo1, con la pérdida de 33.110 vidas al año en Europa2, más de 35.000 fallecimientos al año en los Estados Unidos3, y alrededor de 8.000 fallecimientos al año en Japón4. El impacto en otras regiones del mundo se estima que puede ser aún más profundo1. Las proyecciones a futuro sobre el impacto de la RAM alcanzan los 10 millones de muertes al año en el 2050, una cifra que supera el número estimado de muertes por cáncer (8.2 millones)1.

La Comisión Europea ha notificado que el coste combinado directo e indirecto debido a la RAM suma 1,5 billones de euros al año en la Unión Europea5. En los Estados Unidos, algunas estimaciones llegan a citar cifras de hasta 20 billones de dólares por costes sanitarios directos, a los que habría que sumar costes adicionales para la sociedad por pérdida de productividad de hasta 35 billones de dólares al año3. Para cuando llegue 2050, el mundo está en riesgo de perder hasta un 3,8% de su producto interior bruto (PIB) anual, con un déficit de hasta 3,4 billones de dólares para 2030, una cifra similar a las pérdidas provocadas por la crisis financiera mundial de 20086. Además, como las infecciones potencialmente letales pueden surgir después de cualquier procedimiento médico, tales como cirugías o quimioterapia7, el aumento de la RAM amenaza con convertir las intervenciones médicas de rutina en algo extremadamente peligroso e incluso imposible en el futuro1. Por estos motivos, la RAM es una prioridad mundial, regional y nacional para muchas organizaciones y gobiernos.

Una necesidad no cubierta muy importante

Se han realizado llamamientos al establecimiento de medidas colaborativas, multisectoriales y transdisciplinares con el enfoque “Una Sola Salud” (“One Health”) para luchar contra la RAM, con el objetivo de obtener resultados sanitarios óptimos y reconociendo la interconexión entre las personas, los animales, las plantas y el medioambiente que comparten8. El desarrollo de la RAM es un proceso evolutivo motivado por la selección natural que ocurre a través de mutaciones espontáneas en el interior del genoma bacteriano o mediante la adquisición de material genético exógeno procedente de otros patógenos presentes en el medio ambiente. La proliferación de genes de resistencia ha sido motivada en parte por el consumo generalizado de antibióticos. En las últimas décadas, este problema se ha visto acelerado por la prescripción inapropiada1, la monitorización inadecuada en el control de infecciones y el uso de antibióticos en especies diferentes a la humana, además de por factores ajenos a la práctica clínica como son la globalización y todo lo que implica de movimientos de personas (y animales) de un lugar a otro del mundo11.

Algunas iniciativas más recientes de uso racional de antibióticos, dirigidas a racionalizar el uso de antibióticos y frenar el ritmo de desarrollo de resistencias, se han enfocado entre otras medidas en restringir el uso de nuevos antibióticos y dirigir su uso a instancias en las que las opciones de tratamiento son limitadas. Aunque es razonable tomar medidas para asegurar el uso apropiado de antibióticos, estas medidas tienen la consecuencia involuntaria de convertir la viabilidad comercial del desarrollo de nuevos antibióticos en algo muy incierto. La incertidumbre sobre el mercado, junto con la tarea cada vez más complicada de descubrir y desarrollar nuevos antibióticos ha llevado a muchos fabricantes a abandonar, restar prioridad y reducir el tamaño de sus programas de desarrollo de antibióticos9 para centrar sus actividades de desarrollo en áreas terapéuticas más predecibles. Algo igual de preocupante es el número de empresas más pequeñas con antibióticos comercializados que han tenido que declararse en bancarrota o que han solicitado ser absorbidas, con el consecuente impacto negativo en las oportunidades laborales para los investigadores especializados, así como en la diversificación comercial10.

Se necesitan nuevos antibióticos para el tratamiento de infecciones causadas por patógenos gramnegativos resistentes a carbapenémicos

Los carbapenémicos han sido el caballo de batalla para tratar las infecciones gramnegativas, pero la resistencia a los carbapenémicos está aumentando1. Las bacterias gramnegativas resistentes a carbapenémicos, un tipo de antibióticos betalactámicos con un amplio espectro de actividad, presentan a menudo varios mecanismos de resistencia, lo que limita su sensibilidad al tratamiento con diversos tipos de antimicrobianos. Como consecuencia, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha clasificado a algunas de estas bacterias como los patógenos de mayor prioridad (prioridad “crítica”) en la lista de patógenos de prioridad mundial. En concreto, estos patógenos incluyen las cepas resistentes a carbapenémicos de Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacterales11. Estos patógenos se han descrito como bacterias “de pesadilla”12 y son consideradas amenazas “urgentes o serias” por el Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos13.

Las infecciones causadas por bacterias gramnegativas resistentes a carbapenémicos se asocian con una mayor mortalidad en comparación con aquellas causadas por cepas sensibles14. Sin embargo, esto varía dependiendo de las especies patógenas y del sitio de infección. La carga clínica de este tipo de infecciones depende de varios factores que incluyen la gravedad de la infección, el sitio de la infección, el patógeno causante de la infección y los factores del paciente14. La carga clínica de una infección bacteriana tiene un impacto en los resultados, como un tratamiento más prolongado, una hospitalización prolongada, visitas adicionales a profesionales de la salud, uso de recursos de atención médica, una mayor discapacidad (morbilidad), un mayor riesgo de muerte (mortalidad), uso de terapias inapropiadas que causan el fracaso del tratamiento y efectos adversos del tratamiento mientras se retrasa un efecto positivo de este14. En general, la carga clínica aumenta cuando los patógenos presentan perfiles de resistencia a más de un tipo de antibióticos, lo que hace que sea más complicado su tratamiento.

Además, las opciones de tratamiento disponibles en la actualidad para estos pacientes a menudo abordan solo un subgrupo de los mecanismos de resistencia y/o pueden asociarse a efectos adversos graves. La polimixina colistina que hasta hace poco se consideraba un fármaco de último recurso en este contexto, se asocia con nefrotoxicidad en hasta el 60% de los pacientes,15 y se reintrodujo para abordar estos problemas de resistencia después de su retirada debido a dudas sobre su seguridad16.

En cuanto a la carga económica para los pacientes y la sociedad, las infecciones resistentes a carbapenémicos se asocian a largas estancias hospitalarias (hasta los 63 días, dependiendo del patógeno y el sitio de infección)17. En un estudio llevado a cabo en 2017 para determinar la carga de este tipo de infecciones en España se calculó la carga económica mediante la estimación de los costes directos e indirectos por patógeno causal. Los costes totales estimados fueron de 471 millones de euros. Los costes directos fueron del 83%, siendo principalmente hospitalizaciones18. Los costes indirectos fueron del 17%, provenientes de los costes de pérdida de productividad debida a la muerte prematura causada por infecciones nosocomiales por bacterias GNRC (9,21 años de media por episodio)18. Por lo tanto, existe una necesidad no cubierta muy importante de mejorar la eficacia, la seguridad y el uso de los recursos para las infecciones resistentes a carbapenémicos desde una perspectiva tanto clínica como social.

El diagnóstico precoz: la mejor herramienta para no retrasar el tratamiento adecuado

Un tratamiento apropiado puede definirse como la prescripción a tiempo de un antibiótico para el cual el patógeno es sensible. Cualquier demora prolongada en la administración de un tratamiento apropiado puede por tanto tener un impacto perjudicial en el resultado clínico del paciente19. Esto es particularmente cierto para los pacientes frágiles y gravemente enfermos, tales como aquellos con sepsis, en los que el retraso en la administración de un tratamiento eficaz se ha asociado a una mayor mortalidad, mayor uso de recursos y mayor duración de la estancia hospitalaria20. En la actualidad a menudo se produce una demora en el diagnóstico exacto de las infecciones, especialmente cuando estas infecciones son causadas por organismos resistentes, de ahí el retraso en el tiempo que pasa hasta un tratamiento eficaz21. Por lo tanto, para mejorar los resultados de los pacientes, existe una necesidad clara de promover y facilitar la identificación rápida del patógeno resistente y su mecanismo de resistencia para asegurar que el tratamiento antibiótico adecuado se inicia lo antes posible.

 

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